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J IMMUNOL | MARCH8介导K27关联的IL-7Rα多泛素化负调控IL-7触发T细胞稳态

吃一口小猫 病毒学界 2024年09月26日 17:49

IL-7是一种由基质细胞产生的细胞因子，与IL-7Rα结合，对T淋巴细胞的稳态起重要作用。过度的IL-7活动触发的信号通路导致自身免疫性疾病。IL-7如何触发信号和调节免疫效应尚不完全清楚。
2024年9月23日，武汉大学舒红兵团队在The Journal of Immunology在线发表题为“MARCH8 Mediates K27-Linked Polyubiquitination of IL-7 Receptor α to Negatively Regulate IL-7–Triggered T Cell Homeostasis”的研究论文，该研究表明MARCH8介导K27关联的IL-7Rα多泛素化负调控IL-7触发T细胞稳态。
该研究发现膜相关的RING-CH (MARCH) E3连接酶家族成员MARCH8介导K27相关的IL-7Rα多泛素化，导致其溶酶体降解。位点定向诱变表明，MARCH8介导IL-7Rα在K265/K266位点的多泛素化，这些残基的突变使IL-7Rα对MARCH8介导的多泛素化和降解产生抗性。在人T淋巴瘤细胞中，MARCH8缺陷增加IL-7触发下游转录因子STAT5的激活和效应基因的转录诱导。在小鼠中，MARCH8缺乏也促进IL-7触发的T细胞增殖和脾记忆CD8+ T细胞分化。研究结果表明，MARCH8通过介导K27相关的多泛素化和溶酶体降解IL-7Rα，负调控IL-7触发的信号通路，揭示了IL-7触发T细胞稳态的负调控机制。

白细胞介素-7是一种主要由胸腺、骨髓和淋巴器官的基质细胞产生的细胞因子。白细胞介素-7在胸腺内的几个T细胞发育阶段起重要作用。IL-7对于外周naiveT细胞和记忆T细胞的建立和维持也是至关重要的。人类和小鼠中IL-7通路的缺陷导致淋巴细胞减少导致严重的免疫缺陷，而IL-7通路的过度激活导致自身免疫性疾病。IL-7、IL-7Rα、共同γ链(γc)辅助受体和受体下游激酶JAK1或JAK3缺乏的小鼠表现出类似的淋巴细胞发育阻滞。在癌症免疫治疗中，IL-7可有效增加患者的淋巴细胞数量。IL-7加速了造血干细胞移植患者淋巴细胞的恢复，增加了艾滋病和脓毒症患者的淋巴细胞计数。也有研究表明，IL-7通过增强T细胞中的蛋白质翻译，在体外和体内增加脂质纳米颗粒介导的mRNA表达。
IL-7与由IL- 7Rα和γc共受体组成的异二聚体受体复合物结合，该复合物也为其他IL家族成员所共有，包括IL-2、IL-4、IL-9、IL-15和IL-21。IL-7与异二聚体受体的结合诱导下游酪氨酸激酶JAK-1和JAK-3的快速激活。激活后，JAK反过来使IL-7Rα磷酸化，形成一个基序，招募包括转录因子STAT5在内的几个下游组分。在信号复合体中，STAT5被JAKs磷酸化，然后易位到细胞核中诱导下游效应基因的转录。IL-7还激活某些细胞类型的PI3K通路，通过激活下游激酶AKT促进细胞活力和细胞周期进程。IL-7触发的信号被严格调控以避免淋巴样细胞过度存活和增殖。先前，已经证明IL-7刺激会导致其细胞表面受体亚基IL-7Rα的下调。然而，这些观察结果背后的机制尚不清楚。

March8靶向策略示意图（图源自The Journal of Immunology）


膜相关的RING-CH (MARCH)蛋白属于环指泛素连接酶家族。这些膜相关E3泛素连接酶已成为免疫相关受体和其他膜相关成分的关键调节剂。最近，一些MARCH E3连接酶被证明可以靶向跨膜免疫受体。在IL-1R复合体中，MARCH3和MARCH8分别差异介导IL-1RI和IL-1R相关蛋白(IL-1RAP)的多泛素化和降解，导致IL-1触发的信号通路和炎症反应的负调控。MARCH3介导k48相关的多泛素化和IL-3Rα的蛋白酶体降解，负调控IL-3引发的髓细胞扩张和炎症。MARCH3也下调IL-6Rα及其辅助受体gp130以抑制结肠炎相关的癌变。
在这项研究中，作者发现MARCH8是IL-7Rα的E3连接酶，它催化了IL-7Rα在K265/K266位点的k27连锁多泛素化和溶酶体降解。MARCH8缺乏促进IL-7触发的体外信号传导以及小鼠T细胞的增殖和分化。该研究结果揭示了IL-7通过MARCH8介导的多泛素化和IL-7Rα降解介导的信号通路和T细胞稳态的负调控机制。
参考消息：
https://journals.aai.org/jimmunol/article/doi/10.4049/jimmunol.2400253/267169/MARCH8-Mediates-K27-Linked-Polyubiquitination-of
来源：iNature
编辑：吃一口小猫


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